傳統(tǒng)注射劑在臨床中廣泛使用，但同時(shí)也暴露出不少問題，例如使用風(fēng)險(xiǎn)高、用藥不便、藥效維持時(shí)間短、患者依從性低等，因?yàn)槭沟眯滦妥⑸鋭┏蔀樾碌呐R床需求。近些年，脂質(zhì)體注射劑、混懸注射劑、微乳注射劑、納米粒注射劑、微球注射劑、凝膠注射劑以及包合物注射劑等新型注射給藥系統(tǒng)的開發(fā)，實(shí)現(xiàn)藥物的緩控釋，減少給藥頻次、提高藥物療效、降低毒副作用。

1、脂肪乳注射劑脂肪乳劑（Fat emulsions）又稱為脂質(zhì)乳劑（Lipid emulsions）或亞微乳（Submicron emulsions），是以植物油作為油相，輔以磷脂為主要乳化劑，甘油為等滲調(diào)節(jié)劑，經(jīng)乳化制得的粒徑在100~600 nm的水包油（O/W）乳劑微粒給藥系統(tǒng)。一般而言，乳滴微粒中不含藥的脂肪乳劑常用做腸外營養(yǎng)劑，而載藥脂肪乳劑則作為藥物載體使用。

圖1脂肪乳的結(jié)構(gòu)第一個(gè)即用型營養(yǎng)脂肪乳Intralipid于1961年實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)并在瑞典上市，此后，營養(yǎng)型脂肪乳隨著油相的改變不斷地發(fā)展，主要變化為油相從單純的大豆油改為中鏈油、橄欖油、魚油以及多種油的混合物。營養(yǎng)型脂肪乳成功上市以后，醫(yī)藥行業(yè)在20世紀(jì)70年代將其應(yīng)用作為難溶性藥物靜脈注射的載體，即載藥脂肪乳劑。載藥型脂肪乳除活性成分外，其處方組成與營養(yǎng)型脂肪乳基本一致。地塞米松棕櫚酸酯和前列地爾脂肪乳劑于1988年上市，隨后開發(fā)了多種載藥脂肪乳劑，例如地西洋、丙泊酚、依托咪酯、氟比洛芬酯、氯維地平、阿瑞匹坦。表1已上市的部分營養(yǎng)乳商品名油相乳化劑其他成分Intralipid大豆油蛋黃卵磷脂甘油Abbolipid大豆油/紅花油蛋黃卵磷脂甘油Deltalipid大豆油蛋黃卵磷脂/油酸甘油Salvilipid大豆油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油LipofundinN大豆油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油，生育酚Lipofundin MCT大豆油/中鏈油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油，生育酚Lipovenoes PLR大豆油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油Lipovenoes MCT大豆油/中鏈油蛋黃卵磷脂/油酸鈉甘油橄欖油脂肪乳橄欖油蛋黃卵磷脂氨基酸、葡萄糖ω-3魚油脂肪乳魚油蛋黃卵磷脂甘油ω-3魚油中/長鏈脂肪乳魚油/中鏈油蛋黃卵磷脂甘油表2已上市的部分載藥脂肪乳商品名藥物油乳化劑國外上市國產(chǎn)化Liple前列地爾大豆油PC/油酸1988（日本）1998Limethason地塞米松棕櫚酸酯大豆油蛋黃卵磷脂1988（日本）2010Diprivan丙泊酚大豆油蛋黃卵磷脂1989（美國）1999Lipo-NSAID氟比洛芬酯大豆油蛋黃卵磷脂1992（日本）2004Etomidaat-Lipuro依托咪酯大豆油/MCT蛋黃卵磷脂/油酸鈉2001（德國）2002Diazepam-Lipuro地西泮大豆油/MCT蛋黃卵磷脂/油酸鈉（歐洲）-VitalipideVit A，D2，E，K1大豆油蛋黃卵磷脂（歐洲）2005Propofol MCT丙泊酚大豆油/MCT蛋黃卵磷脂/油酸2005（歐洲）2013Cleviprex丁酸氯維地平大豆油蛋黃卵磷脂/油酸2008（美國）-ALYPROST前列地爾大豆油PC/PG2013（日本）-Cinvanti阿瑞匹坦大豆油蛋黃卵磷脂/油酸鈉2017（美國）-2、注射用納米乳劑納米乳中助乳化劑的加入能顯著降低油、水兩相界面的表面張力，僅需利用攪拌、超聲、均質(zhì)等簡單方法即可制備出粒度分布均勻的納米乳。但目前上市的納米乳產(chǎn)品很少，主要受限于如下幾點(diǎn)：（1）制備粒徑為10~100nm的納米乳需要更高濃度的乳化劑，過多的乳化劑會刺激注射部位；（2）納米乳不耐稀釋，如果水相過多則會影響納米乳的理化特性。目前獲FDA批準(zhǔn)上市的兩個(gè)納米乳均為非注射用制劑，分別為Neoral（環(huán)孢素軟膠囊，內(nèi)容物為黃色至淡黃棕色的澄清液體）和Restasis（治療干眼癥的0.05%環(huán)孢霉素眼用乳劑）。僅一種丙泊酚注射用納米乳（Microfol）處于臨床研究中，該處方中所使用的乳化劑是辛酸鈉和泊洛沙姆188。丙泊酚長鏈甘油三酯(LCT)脂肪乳注射劑Diprivan于1996年6月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，臨床應(yīng)用時(shí)易引發(fā)高甘油三酯血癥和胰腺炎等不良反應(yīng)，長期輸注還可導(dǎo)致丙泊酚輸注綜合征。隨著中/長鏈脂肪乳的問世，開發(fā)了丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液Propofol-Lipuro，能更快地提供能量，并具有良好的肝臟耐受性、更快的甘油三酯清除率和減輕LCT脂肪乳帶來的注射疼痛等優(yōu)點(diǎn)。2007年Daewon制藥公司在韓國上市了丙泊酚納米乳注射液Aquafol，主要的乳化劑為聚乙二醇-15-羥基硬脂酸酯（Solutol HS15）、助乳化劑為四氫呋喃、聚乙二醇醛和泊洛沙姆188。Aquafol利用常溫下為液態(tài)的丙泊酚自身為油相，從而避免了脂質(zhì)的使用，臨床研究表明該納米乳會產(chǎn)生顯著的注射痛，此注射疼痛由較多的游離藥物引起而非輔料所致。

圖2丙泊酚脂肪乳3、脂質(zhì)體注射劑脂質(zhì)體（liposomes）是由磷脂和其他兩親性物質(zhì)分散于水中形成的球形封閉囊泡。脂質(zhì)體是通過混合特定比例的兩親性物質(zhì)（如磷脂和膽固醇）形成的，當(dāng)它們在水溶液中水合時(shí)，會排列成一層或多層同心的脂質(zhì)雙分子膜包封而成的超微型球狀載體，可用于藥物包載。脂質(zhì)體的概念在1965年由英國Bangham等提出，1974年Rahman等首先將脂質(zhì)體作為藥物的載體應(yīng)用。第一款脂質(zhì)體注射劑是由美國NeXstar公司（已被Gilead公司并購）開發(fā)的兩性霉素B脂質(zhì)體Ambisome，能有效降低兩性霉索B引起的急性腎毒性。Ambisome于1990年在歐洲獲批上市，1997年在美國上市，用于念珠菌、曲霉菌、隱球菌等造成的深部真菌感染以及內(nèi)臟利什曼病。第一款抗腫瘤藥物脂質(zhì)體是由美國Sequus制藥公司開發(fā)的阿霉素脂質(zhì)體Doxil，于1995年獲FDA批準(zhǔn)上市用于治療進(jìn)展期及鉑類化療藥化療后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者。Doxil的組成成分中含有兩親性磷脂-聚合物共軛物聚乙二醇-硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG2000），親水端的存在使脂質(zhì)體免于被單核吞噬系統(tǒng)（Mononuclear Phagocytic System，MPS）快速清除而延長血液循環(huán)時(shí)間，長循環(huán)特性有利于增加脂質(zhì)體在病變部位的相對蓄積量。隨著新型載體材料和表面修飾技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，對脂質(zhì)體的處方和工藝進(jìn)行改進(jìn)，相繼開發(fā)了環(huán)境響應(yīng)型、主動靶向型、長效緩釋型脂質(zhì)體，例如熱敏脂質(zhì)體、pH敏感脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體、導(dǎo)向肽偶聯(lián)脂質(zhì)體、多肽陽離子脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體、多囊脂質(zhì)體等。目前已有多種類型的脂質(zhì)體獲批上市或進(jìn)入臨床研究階段，相信隨著技術(shù)的積累，更多優(yōu)異的脂質(zhì)體將會被相繼開發(fā)。

圖3脂質(zhì)體示意圖

表3已上市的部分脂質(zhì)體

脂質(zhì)體具有良好的組織相容性、生物可降解性、安全性、靶向性、緩釋性、制備條件溫和等特點(diǎn)。但脂質(zhì)體也存在很多缺點(diǎn)嚴(yán)重制約脂質(zhì)體產(chǎn)品的開發(fā)和應(yīng)用，例如藥物包封率低、穩(wěn)定性差和易發(fā)生藥物泄漏、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、技術(shù)要求高、質(zhì)量控制難以及需要高端輔料和高精密設(shè)備等。新技術(shù)、新材料以及新載體的成功應(yīng)用將極大促進(jìn)脂質(zhì)體注射給藥系統(tǒng)的發(fā)展，與其他生物技術(shù)如基因工程、蛋白質(zhì)工程等的結(jié)合將使藥物治療更加個(gè)性化和人性化，相信這些會進(jìn)一步擴(kuò)展脂質(zhì)體作為藥物遞送載體的應(yīng)用范圍。