引言

對于難溶性化合物，為了提高其生物利用度或開發(fā)為注射劑，常常需要使用一定的制劑手段提高其溶解度，這些制劑策略通常包括pH調(diào)節(jié)、有機共溶劑、復合物、微乳、微/納米懸浮液、自乳化系統(tǒng)、膠束、脂質(zhì)體和乳劑等。采用這些制劑策略的制劑中，往往需要選擇表面活性劑可以作為增溶劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑和沉淀抑制劑等。

表面活性劑是一類同時在分子內(nèi)包含親水和疏水結(jié)構(gòu)的化合物，其疏水部分可以和疏水表面結(jié)合，親水部分進入水中，進而穩(wěn)定油水界面，提高膠體體系的穩(wěn)定性。當表面活性劑的濃度高于某一值后，疏水部分聚集成核，親水部分伸入水中，作為殼，形成膠束。一般情況下，藥物分子與疏水核結(jié)合，提高難溶性藥物在水中的溶解度。雖然在水溶液中達到微納米級別的分散，藥物仍然需要從膠束核中釋放進入溶液后才能進一步吸收。

非離子表面活性劑

為了適應各種不同化合物分子的需求，帶有各類疏水結(jié)構(gòu)的表面活性劑已經(jīng)實現(xiàn)商業(yè)化，其中非離子表面活性劑是較為重要的一類。對于大多數(shù)的非離子型表面活性劑而言，其主要是以聚乙二醇（或聚氧乙烯）鏈段為親水部分的表面活性劑。聚乙二醇毒性相對較低，在體內(nèi)可被順利代謝。其簡單的氧化乙烯重復單元，使其在有機溶劑和水溶液中均具有較好的溶解度。這些優(yōu)良的性質(zhì)，使聚乙二醇作成為構(gòu)建表面活性劑中的清水成分的絕佳選擇。不同的疏水物質(zhì)與聚乙二醇鏈段連接后，形成了不同的活性劑種類，而PEG的鏈的變化（鏈段長度、鏈段數(shù)目、連接位置等）進一步豐富了非離子表面活性劑的可選品種。

聚氧乙烯烷基醚

如果將不同分子量的聚乙二醇單鏈與簡單的脂肪烷基長鏈連接，就獲得聚乙二醇烷基醚（Polyoxyethylene Alkyl Ethers），包括月桂醚烷基、油醇醚烷基、硬脂醇烷基、十六烷基等，在制劑中可作為乳化劑、增溶劑和潤濕劑等。

聚氧乙烯烷基醚結(jié)構(gòu)通式

吐溫類

吐溫（Tween或polysorbate）也是一類較為常用的非離子表面活性劑。脫水山梨醇作為中心結(jié)構(gòu)，四條PEG鏈段的一端連接在中心單元上。其中一條PEG鏈段的末尾連接脂肪長鏈。吐溫常見的型號一般為吐溫20、吐溫40、吐溫、60和吐溫80，這些表面活性劑中，PEG的重復單元數(shù)目總數(shù)為20，而PEG末端連接脂肪酸長鏈包括月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸。隨著脂肪鏈長度的增加，疏水結(jié)構(gòu)的占比增加，HLB下降，但是吐溫是水溶性表面活性劑，這幾個吐溫的HLB通常都在15以上。吐溫通常用于微乳、自乳化系統(tǒng)和固體分散體中。如果將吐溫中的PEG鏈段去除或替換成脂肪長鏈，則得到了另一類表面活性劑，司盤。這是一類非水溶性表面活性劑，HLB通常小于10。

吐溫結(jié)構(gòu)通式

聚氧乙烯蓖麻油類

另一類重要的非離子表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)或聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)。蓖麻油是蓖麻油甘油三脂，與環(huán)氧乙烯反應，親水性的氧化乙烯結(jié)構(gòu)便插入到蓖麻酸和甘油之間，便得到了聚氧乙烯蓖麻油，如果蓖麻油中的雙鍵加氫飽和后，再與環(huán)氧乙烯反應，那么得到的便是聚氧乙烯氫化蓖麻油。環(huán)氧乙烯和蓖麻油的反應位點是隨機的，因此得到的表面活性劑是一種混合物，也包括未反應的蓖麻油和均聚形成的聚氧乙烯。不同種類的聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油是通過參與反應的氧化乙烯和蓖麻油或氫化蓖麻油的比例決定的，例如Cremophor EL 40或Cremophor RH 40,其中40代表的便是混合物中氧化乙烯和蓖麻油的摩爾比。這類表面活性劑的HLB一般在12以上，常用作難溶性藥物的增溶。

聚氧乙烯蓖麻油結(jié)構(gòu)通式

聚氧乙烯氫化蓖麻油結(jié)構(gòu)通式

其他類

以PEG結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的表面活性劑除了上述幾種，還有一些特別的種類。維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，通過琥珀酸將PEG1000連接到維生素E上，HLB為13。Solutol HS 15中的表面活性劑結(jié)構(gòu)是，聚乙二醇15-羥基硬脂酸，但是實際上上市售的Solutol HS 15中出了這種表面活性劑，還包括PEG，是一種有機共溶劑和表面活性劑的混合物。聚乙二醇也可以和甘油結(jié)構(gòu)直接相連，形成各種PEG化的甘油酯。

注意事項

聚乙二醇的親水性主要是通過與水分子形成氫鍵實現(xiàn)的，如果可以破壞這種氫鍵結(jié)構(gòu)，則可能造成表面活性劑沉淀，化合物可以與聚乙二醇發(fā)生物理作用時可能導致沉淀。一般而言，聚乙二醇中的醚鍵結(jié)構(gòu)溶液發(fā)生氧化，這些以聚乙二醇衍生而成的表面活性劑在儲存過程中容易產(chǎn)生氧化物，與一些容易被氧化或具有氧化性的藥物容易產(chǎn)生相容性問題，出現(xiàn)變色、沉淀等。一些非離子表面活性劑中，PEG鏈段通過酯鍵與疏水結(jié)構(gòu)相連，強酸強堿下容易發(fā)生斷裂。從安全性上看，一般情況下，聚乙二醇鏈段無毒副作用，但具有致敏性，需要特別注意。此外，短鏈的聚乙二醇可能干擾分析檢測，也需要注意。