一、概述

口服給藥途徑是主要的藥物遞送技術(shù)之一，它也是最受患者歡迎的劑型之一。盡管口服給藥患者依從性很高，但通過口服給藥途徑的抗癌、疫苗、蛋白質(zhì)等藥物，其生物利用度是有限的?？诜o藥必須克服生理障礙，如低溶解度、滲透性以及降解等，以實現(xiàn)有效和持續(xù)的給藥。

我們通過本篇文章主要介紹：口服給藥生理障礙以及克服生理障礙的一些技術(shù)手段，如納米顆粒、微乳、水凝膠、前藥、3D打印等技術(shù)手段。而通過這些技術(shù)手段，口服藥物也逐漸實現(xiàn)了從常規(guī)給藥到超長效給藥的跨度。

圖1.口服給藥的挑戰(zhàn)以及克服這些挑戰(zhàn)的技術(shù)設(shè)計

二、口服給藥的生理障礙及注意事項

1、口腔、食道以及胃粘液

口腔的唾液腺是口服制劑遇到的第一個障礙，口腔內(nèi)存在一些酶，如唾液淀粉酶，可能導(dǎo)致藥物降解。但是由于藥物在口腔內(nèi)存留時間較短，所以，一般口腔內(nèi)的障礙對藥物吸收影響較小。

食道不參與消化或藥物吸收，而是幫助藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，它通過蠕動將藥物推向胃部。

胃中脂肪消化酶的存在，如脂肪酶，也會導(dǎo)致藥物的水解。

酶降解阻礙了藥物的溶解，如果溶解度降低，有效藥物濃度會發(fā)生變化，從而影響藥物的吸收。如果藥物在不同的pH值下具有不同的溶解度，則在胃內(nèi)也可能發(fā)生沉淀或過飽和。一旦藥物穿過這些生化屏障（pH和酶），藥物的腸道滲透性進(jìn)一步?jīng)Q定了它的“命運(yùn)”。

2、小腸以及結(jié)腸

口服藥物在經(jīng)歷胃部的生理障礙后到達(dá)小腸。在小腸（十二指腸）的入口處，胰酶會引發(fā)幾種酶促轉(zhuǎn)化，這些酶還可能導(dǎo)致首過代謝，從而導(dǎo)致藥物生物利用度降低。因此，口服藥物必須克服這些生理學(xué)障礙。

小腸黏膜具有絨毛，腸上皮中的絨毛在藥物吸收中起著至關(guān)重要的作用，因為它增加了高達(dá)300m2的表面積，從而促進(jìn)了藥物的吸收?？诜o藥的藥物，可以通過跨細(xì)胞或細(xì)胞旁途徑被吸收。由于存在脂質(zhì)細(xì)胞膜，疏水性藥物更喜歡跨細(xì)胞途徑，而親水性分子通過細(xì)胞旁途徑轉(zhuǎn)運(yùn)。

此外，胃腸道的生物膜具有親水性頭部和親油性尾部。脂質(zhì)雙分子層阻礙了藥物分子通過細(xì)胞膜的自由運(yùn)動。通常，分子量越高，被吸收的機(jī)會就越小。藥物分子上的電荷，也決定了其吸收的機(jī)會。由于粘蛋白帶負(fù)電荷，帶正電荷的分子可能會由于靜電相互作用而粘附。

藥物在結(jié)腸中的最終吸收，受到其溶解度和非特異性相互作用的限制。這里的非特異性相互作用，是指藥物粘附在結(jié)腸中的糞便、粘液或其他分泌物上。由于結(jié)腸會吸收水分，因此與疏水性藥物相比，親水性藥物更容易被吸收。因此，口服給藥途徑的主要挑戰(zhàn)是難溶性高分子藥物的配方，因為它們?nèi)菀资艿矫附到獠⑶液茈y被吸收。

圖2.口服給藥生理障礙

三、增強(qiáng)藥物生物利用度策略

為了克服上述的生理障礙，目前有幾種技術(shù)用來克服口服藥物生理障礙，從而提高藥物的吸收及生物利用度，如納米制劑以及水凝膠等技術(shù)手段。

1、納米顆粒

納米顆粒的高表面積體積比，提高了藥物的溶解性和穩(wěn)定性。納米粒的粒徑范圍一般為100~1000nm。藥物可以被包裹在納米顆粒中以獲得持續(xù)釋放，進(jìn)而保護(hù)藥物，免受劇烈的pH值變化和胃腸道惡劣的酶環(huán)境的影響。納米顆粒的大小、形狀、表面電荷會影響藥物的藥代動力學(xué)。

圖3.納米顆粒

受pH影響的羧基納米顆粒是口服藥物傳遞系統(tǒng)的福音，羧酸離子在酸性pH下不會電離，從而保護(hù)藥物免受惡劣環(huán)境的影響，并在腸道環(huán)境時提供針對性釋放。Eudragits是此技術(shù)常用的共聚物，廣泛用于提高親脂性藥物的生物利用度。

2、水凝膠

水凝膠是通過物理或化學(xué)交聯(lián)方法形成的三維聚合物網(wǎng)格。網(wǎng)格之間留有一定的空間，由于該網(wǎng)格的存在，水凝膠的結(jié)構(gòu)富含多孔性。聚合物網(wǎng)格可以截留大量的水，并防止其運(yùn)輸?shù)酵獠凯h(huán)境，從而模仿生物組織的物理特性。這種保水能力，使水凝膠能夠提供良好的生物相容性和封裝藥物分子的平臺。該網(wǎng)格可以限制不同酶的滲透，從而保護(hù)包封的藥物免受各種酶降解。

圖4.水凝膠

四、口服制劑長效給藥

1、前藥技術(shù)

前體藥物是活性藥物分子的無活性或活性較低的生物可逆轉(zhuǎn)衍生物，在產(chǎn)生藥理作用之前，需要經(jīng)過酶或生物轉(zhuǎn)化。前藥策略提高了許多分子的性能，它有助于增強(qiáng)口服給藥后的藥物吸收以及穩(wěn)定性。前藥在市場中一直占據(jù)著一席之地，而且發(fā)展迅速，以下為FDA批準(zhǔn)的一些長效前藥：

表1.FDA批準(zhǔn)的長效前藥

但前藥技術(shù)也還有一些挑戰(zhàn)需要克服。它涉及復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，因為控制轉(zhuǎn)化部位可能很麻煩，并且前藥中活性藥物的釋放可能還涉及副產(chǎn)物的，每個產(chǎn)物的毒性評估都至關(guān)重要。

圖5.前藥方法

2、3D打印

3D打印技術(shù)中不需要造粒、壓片以及包衣等環(huán)節(jié)，并且可以靈活控制藥物的劑量以及釋放，所以該技術(shù)逐漸發(fā)展起來。3D打印技術(shù)主要有選擇性激光燒結(jié)（SLS）、光固化成型（SLA）、熔融沉積成型（FDM）、半固體擠出成型（SSE）以及噴墨成型打印（IJP）等方式。3D打印藥物目前的代表藥物，為FDA批準(zhǔn)的Spritam。

圖6.3D打印技術(shù)

五、總結(jié)

隨著納米技術(shù)和3D打印的發(fā)展，口服制劑取得了長足的進(jìn)步。長效以及超長效口服藥物的開發(fā)，是研究人員和科學(xué)家研究的重點。藥代動力學(xué)研究表明，超長效釋放具有減少副作用和提高患者依從性的潛力。

圖7.兩種超長效給藥設(shè)計

科學(xué)不斷發(fā)展，技術(shù)不斷更迭，相信未來我們可以實現(xiàn)口服藥物的更長效的釋放，并且具有更高的生物利用度。

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